什么是药物难治性癫痫病

癫痫患者经过正规的药物治疗，仍有1/3病人发作不能完全控制(参考预后章节)，对患者的认知、记忆、生活质量、社会心理及儿童的生长发育等造成影响。近些年，影像学、脑电图、遗传学等诊断技术的不断提高，多种新型抗癫痫药物问世，切除性手术的疗效和安全性得到认可，生酮饮食和神经调控技术等抗癫痫措施应用，使一些药物难治性癫痫患者的预后得到了改善。2017年国际抗癫痫联盟发表了药物难治性癫痫的定义，并建议此类患者需转到具有一定经验的癫痫专业机构或癫痫专科医师处进一步检查评估、确认诊断。如诊为药物难治性癫痫，需根据病因、发作类型、综合征等确定其处理原则，并将病人纳入“评估-治疗-随访-再评估-再治疗-随访”的动态管理和治疗中。

(一)定义

药物难治性癫痫目前普遍采用国际抗癫痫联盟2017年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物(单药或联合用药)，仍未能达到持续无发作。

(二)药物难治性癫痫的诊断

根据药物难治性癫痫定义，诊断时首先强调“正规”应用两种抗癫痫药物无效。正规应用药物是指选药正确，并应用足够的剂量和足够长的时间，如果某种药物的应用未按抗癫痫药物选择原则(见第四章第二节)正确应用或病人因为不能耐受该药物副作用，在未达到药物有效治疗浓度之前停用，此种药物不能视为正规应用。

诊断时强调正规“两种”药物仍有发作的癫痫可诊为药物难治性癫痫，是因为研究显示：未经治疗新诊断的癫痫病人使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作，再使用第二种可有13%达到无发作，继续第三种单药治疗时则仅有1%的患者可达到无发作。

在药物治疗过程中出现任何形式的发作(包括先兆)，或因睡眠剥夺、月经、发热等因素诱发的发作，均应视为未能达到持续无发作。

在药物治疗后多长时间没有发作，可以认定该药完全控制发作，尚存在争议。一般认为用该药前最长发作间期时长的三倍时间，或12个月无发作(取时间更长的一项作为标准)，就可认为该药治疗后发作完全控制。

另外，诊断药物难治性癫痫时还应综合考虑药物副作用、发作对心理、生活和工作及儿童发育的影响等因素。

(三)药物难治性癫痫的病因

成年人药物难治性癫痫的病因主要是有脑结构异常的症状性癫痫或隐原性癫痫(详见第五章)。研究显示：症状性癫痫或隐原性癫痫药物治疗控制不佳的比率为40%，而特发性癫痫只有26%。导致药物难治性癫痫的脑结构异常包括海马硬化、皮质发育不良、脑肿瘤、脑血管病、外伤性软化灶等，(详见癫痫外科治疗和癫痫病因分类章节)。随着核磁共振等影像学技术的发展，越来越多的隐原性癫痫被发现存在局灶性的脑结构异常。

儿童药物难治性癫痫的病因较为复杂，易发展为药物难治性癫痫的综合征。有些婴幼儿或儿童期的癫痫综合征是由特定病因引起的，如大田原综合征(Ohtahara综合征)由先天发育畸形引起，早发肌阵挛性脑病是先天代谢异常引起。而有些综合征可继发于多种病因，如婴儿痉挛和LGS可能由染色体异常，代谢异常，结构异常，缺氧性脑病，脑炎，脑膜炎等引起。

药物难治性癫痫病因的确定，有利于进一步有针对性的实施治疗。

(四)药物难治性癫痫的早期识别

根据引起药物难治性癫痫的病因和综合征的不同，癫痫患者被诊为药物难治性的癫痫的时间是不等的：有些病人很早期就可以诊断(如LGS，等)，有些因发作少需要确认药物有效的时间较长，要观察随诊很长时间才能诊断为药物难治性癫痫。早期识别药物难治性癫痫，对病人及家属进行相关知识的宣教和准备(详见第十二章)，有利于医生和家属共同商讨，制定长期治疗随访计划，动态评估病情和尽早了解和考虑除药物治疗外的多种治疗方法，改善患者的预后。如诊为颞叶癫痫(尤其是伴有海马硬化的颞叶内侧癫痫)患者采用手术治疗获得发作完全缓解的几率明显高于长期服用药物治疗的患者，属于手术效果好的可预知的药物难治性癫痫，应尽早手术治疗。

早期识别药物难治性癫痫应从两方面考虑：

(1)易发展为难治性癫痫的综合征的早期识别.临床上有些癫痫患者从诊断一开始就很有可能是难治性癫痫，而不是随病情演变发展而来。这种难治性癫痫主要包括一些特殊类型的癫痫综合征：常见的有大田原综合征(早发性婴儿癫痫性脑病)、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征、Rasmussen综合征、颞叶内侧癫痫、下丘脑错构瘤发笑发作等。

(2)易发展为药物难治性癫痫危险因素的早期识别。易于成为难治性癫痫的危险因素包括:(1)初始抗癫痫药物治疗效果差(2)年龄依赖性癫痫性脑病;(2)在癫痫诊断和治疗前存在频繁发作;(3)出现过癫痫持续状态;(4)长期活动性癫痫发作;(5)海马硬化、皮质发育异常、肿瘤、外伤性软化灶、双重病理等明确的病因。